1800-luku oli Yhdysvaltojen laajenemisen vuosisata, mutta samalla se merkitsi alkuperäiskansoille suurta menetystä – sekä maantieteellisesti että kulttuurisesti. Kun liittovaltio osti uusia alueita ja siirtolaiset suuntasivat kohti länttä, monet alkuperäiskansat joutuivat väistymään kotiseuduiltaan. Yhdysvaltojen hallitus alkoi neuvotella ja usein pakottaa heimot pois heidän esi-isiensä mailta, luvaten vastineeksi uuden maan reservaatista. Nämä sopimukset eivät kuitenkaan useinkaan pitäneet, ja niitä rikottiin toistuvasti viranomaisten toimesta. Samaan aikaan kasvava väestöpaine ja maanviljelyksen tarpeet sysäsivät alkuperäisasukkaat yhä ahtaammalle. Laajentuminen näyttäytyi monille yhdysvaltalaisille edistyksenä ja oikeutena, mutta alkuperäiskansoille se merkitsi juurien katkeamista, pakkomuuttoja ja jatkuvaa epävarmuutta.
Yksi 1800-luvun synkimmistä päätöksistä oli Indian Removal Act vuodelta 1830, jonka myötä lukuisia heimoja siirrettiin väkivalloin Mississippin länsipuolelle. Näistä pakkosiirroista tunnetuin on cherokeiden kokema Kyynelten polku (Trail of Tears), jonka aikana tuhansia menehtyi sairauksiin, nälkään ja kylmyyteen siirron aikana. Hallituksen virallinen perustelu toimenpiteelle oli, että siirrot mahdollistaisivat 'rauhallisen rinnakkaiselon', mutta käytännössä ne palvelivat valkoisten siirtolaisten tilantarvetta. Usein alkuperäiskansat eivät saaneet edes riittävää varustusta tai suojaa matkalle, ja heidän yhteisönsä hajosivat. Lisäksi monet siirretyt heimoista päätyivät alueille, joilla elinolosuhteet olivat täysin erilaiset kuin heidän alkuperäisillä maillaan. Näin perinteinen elämäntapa ei enää ollut mahdollinen, mikä johti sosiaalisiin ja kulttuurisiin kriiseihin, jotka vaikuttavat yhä nykyään.
Vaikka monet alkuperäiskansat joutuivat alistumaan siirtoihin, osa heimoista nousi aseellisesti vastarintaan. Vuosien 1850 ja 1890 välillä käytiin useita konflikteja, joita kutsutaan yhteisnimellä intiaanisodat. Nämä yhteenotot tapahtuivat erityisesti lännessä, missä heimot kuten lakotat, cheyennet ja apassit puolustivat maitaan hyökkäyksiltä ja pakkotoimilta. Merkittävä käännekohta oli vuoden 1876 Little Bighornin taistelu, jossa kenraali Custerin johtamat joukot kukistettiin yllättäen. Vaikka kyseessä oli alkuperäiskansojen voitto, liittovaltion vastaus oli armoton: resurssit ja joukkojen määrä kasvoivat, ja useimmat heimot joutuivat antautumaan vuosikymmenen loppuun mennessä. Sotilaallinen ylivoima, teknologinen kehitys ja liittovaltion järjestelmällinen painostus johtivat siihen, että alkuperäiskansojen mahdollisuus säilyttää autonomia menetettiin lähes kokonaan.
Alkuperäiskansojen kohtalo ei ollut pelkästään fyysinen – se oli myös syvästi kulttuurinen. Monet yhteisöt menettivät kieltään, uskontojaan ja yhteiskuntarakenteitaan, kun liittovaltion tukemat koulutusjärjestelmät pyrkivät sulauttamaan heidät valtakulttuuriin. Lapsia vietiin internaatteihin, joissa heidän kielensä ja perinteensä pyrittiin kitkemään pois. Vaikka tarkoituksena esitettiin olevan sivistäminen, kyse oli käytännössä assimilaatiosta eli pakottavasta mukauttamisesta valkoiseen amerikkalaiseen yhteiskuntaan. Kuitenkin vastarinta ei koskaan täysin sammunut. Monet alkuperäiskansojen ryhmät onnistuivat säilyttämään osia kulttuuristaan, ja 1900-luvun kuluessa alkoi uusi vaihe identiteetin palauttamisessa ja oikeuksien vaatimuksessa. Nykyään useat alkuperäiskansojen yhteisöt tekevät työtä kielten elvyttämiseksi ja kulttuuriperinteen vahvistamiseksi, muistuttaen historian epäoikeudenmukaisuuksista ja niiden voittamisesta. 1800-luvun tapahtumat muodostavat keskeisen osan tätä tarinaa – ei vain menetyksenä, vaan myös selviytymisenä.