Louisianan alueen hankinta vuonna 1803 oli Yhdysvaltojen historian suurimpia rauhanomaisia laajentumisia, mutta sen toteutuminen ei ollut itsestäänselvyys. Ranskan hallitsija Napoleon Bonaparte oli alun perin toivonut rakentavansa uudelleen siirtomaavaltaa Amerikkaan, mutta Euroopan sotien paine ja Haitin orjakapinan aiheuttamat tappiot muuttivat suunnitelmat. Kun Ranska tarjosi Yhdysvalloille valtavaa maa-aluetta – lähes neljäsosan koko nykyisestä maasta – presidentti Thomas Jefferson tarttui tilaisuuteen nopeasti, vaikka hänen oma käsityksensä perustuslaista teki kaupasta juridisesti monimutkaisen. Jefferson käytti harkittua hiljaisuutta eikä edes yrittänyt muuttaa perustuslakia ennen kaupantekoa, koska tilanne vaati nopeaa toimintaa. Näin Yhdysvallat sai haltuunsa 828 000 neliökilometriä maata vain 15 miljoonalla dollarilla.
Vaikka Louisianan kauppa nähtiin suurena voittona, se toi mukanaan myös valtavan määrän epävarmuutta ja kysymyksiä. Alueella asui monimuotoinen väestö: ranskalaisia, espanjalaisia, afrikkalaistaustaisia orjia ja alkuperäiskansoja. Miten heidät integroitaisiin osaksi liittovaltiota? Entä miten uusi alue jaettaisiin hallinnollisesti? Lisäksi kaupalla ei ostettu vain tyhjää maata, vaan kokonaisia yhteisöjä, joiden elämäntapaa ja kulttuuria hallitus ei tuntenut. Monissa tapauksissa nämä yhteisöt suhtautuivat epäluuloisesti Washingtonin viranomaisiin, ja järjestyksen ylläpitäminen vaati aikaa ja resursseja. Samalla jo olemassa olevat jännitteet liittyen orjuuden sallimiseen uusilla alueilla alkoivat kasvaa – kiista, joka tuli määrittämään koko vuosisadan poliittisen ilmapiirin. Tämä oli myös ensimmäinen suuri testi liittovaltiolle siinä, miten se kykenisi hallitsemaan kaukaisia alueita yhtenäisesti ja tehokkaasti.
Yksi Louisianan kaupan ensimmäisistä seurauksista oli tarve kartoittaa uusi maa. Presidentti Jefferson tuki tieteellistä lähestymistapaa ja sponsoroi Lewisin ja Clarkin tutkimusmatkaa vuosina 1804–1806. Vaikka tutkimusmatkasta on kirjoitettu paljon, sen merkitys oli sekä tieteellinen että geopoliittinen. Se antoi ensimmäiset tarkemmat kuvaukset mantereen sisäosista: jokien suunnat, kasvillisuusvyöhykkeet, eläinlajisto ja alkuperäiskansojen heimot. Samalla se vahvisti Yhdysvaltojen symbolista otetta alueeseen – tieto oli valtaa, ja kartoitus teki tuntemattomasta maasta hallittavan. Retki oli myös merkittävä osoitus yhteistyöstä: mukana ollut alkuperäiskansojen edustaja Sacagawea auttoi ryhmää selviämään maaston ja eri heimojen keskellä. Ilman tällaista apua retki ei olisi ollut mahdollinen, mikä osoittaa, kuinka riippuvaisia uudisasukkaat olivat alkuvaiheessa paikallisesta tiedosta ja tuesta.
Louisianan osto ei ollut vain maallinen tapahtuma – se sai ideologisen painoarvon myöhemmin 1800-luvulla, kun 'kohtalon manifesti' (Manifest Destiny) nousi kansalliseen keskusteluun. Tämä ajatus siitä, että Yhdysvalloilla oli lähes jumalallinen oikeus levittäytyä koko mantereen halki, sai konkreettisen alkunsa juuri Louisianan kaupasta. Se osoitti, että rauhanomaisesti – ainakin muodollisesti – oli mahdollista hankkia suuria alueita ja muokata maanosan poliittista karttaa. Myöhemmät laajentumiset, kuten Oregonin alue ja Teksasin liittäminen, tapahtuivat tämän mallin mukaisesti. Vaikka laajeneminen näyttäytyi valtiolle edistyksenä, se merkitsi monille muille – alkuperäiskansoille, afroamerikkalaisille orjille ja alueella jo asuneille – vaikeuksia, menetyksiä ja marginalisointia. Louisianan kauppa oli alku sille, että Yhdysvallat alkoi todella nähdä itsensä laajana, vaikuttavana ja tulevaisuuteen suuntautuvana kansakuntana.